血管紧张素转化酶抑制剂ACEI类药物如卡托普利、赖诺普利等是临床常用的降血压药，其用于治疗高血压已四十年。近期，我校基础医学院药理学系陈建国教授团队在ACEI老药新用研究中取得重要进展，发现其具有快速抗抑郁剂的作用，相关研究成果发表在2020年9月1日出版的精神病学顶尖杂志《生物精神病学》（Biological Psychiatry，IF：12.095）上。基础医学院药理学系博士生罗涵和青年教师吴鹏飞副教授为第一作者，陈建国教授和王芳教授为通讯作者。

抑郁症和高血压在临床上存在明显的共病，在研究其共病机制的过程中，陈建国教授团队意外发现从上世纪80年代起来自欧美国家不同医院的多个临床案例都报告了ACEI类药物卡托普利可能具有快速改善抑郁患者情绪的效果，但缺少相关的实验验证和机制学研究。陈建国教授团队根据案例报告和临床用药剂量，在慢性不可预测应激和社会挫败应激小鼠模型上开展转化药理学研究发现：给予临床常规单次剂量的卡托普利不能产生快速抗抑郁效果，但给予高剂量（2-4倍临床单次剂量）卡托普利会产生明显的快速抗抑郁作用。这一效应不能被其他作用于血管紧张素系统的降血压药如肾素抑制剂阿利克仑、血管紧张素II受体拮抗剂缬沙坦等模拟，且不依赖于经典的肾素-血管紧张素-醛固酮系统。进一步研究发现，这种快速抗抑郁作用主要来自ACEI减少缓激肽降解的非经典作用途径，通过激活缓激肽B2型受体及其下游调控突触新生的小G蛋白Cdc42，产生突触新生效应和快速抗抑郁作用，为重度抑郁症、尤其是共病高血压的抑郁症患者治疗提供了新的药物干预策略。这一研究发现受到国际同行的关注和好评，耶鲁大学医学院精神病学系的Brendan D. Hare研究员和Ralph DiLeone教授在同期《生物精神病学》杂志上发表专题评论文章“Bringing in the ACE(i): Angiotensin-ConvertingEnzyme Inhibitors as Antidepressants”，认为这一源自临床线索的转化医学研究和快速抗抑郁药氯胺酮的发现历程非常相似，由于ACEI没有氯胺酮的成瘾性和精神副作用，临床应用更加广泛，因此可能具有重要的临床前景。

老药新用也称药物重定位，指对已批准上市药物（含撤市药物、临床II期失败的“废药”等）在原有适应症外拓展新的适应症，以增加其治疗学用途的药物研究策略，因其可节约新药从头开发所需的时间和资源，在突发性传染病、罕见病、难治性疾病的药物研发中扮演着“助推器”的关键角色。近年来陈建国教授团队围绕重大精神疾病开展老药新用研究，先后发现一氧化氮供体降血压药对可卡因成瘾、心血管系统经典药物心得安对惊恐障碍、口服降糖药二甲双胍对广泛性焦虑以及卡托普利对抑郁症等多个潜在的药物治疗学新用途。

上述研究工作是在国家自然科学基金创新研究群体、973计划项目和教育部“创新团队发展计划”等课题的资助下完成。文章链接：

https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0006-3223(20)30094-9