肝细胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是常见原发性恶性肿瘤之一，其起病隐匿，早期诊断困难，晚期缺乏有效干预靶点且预后差。因此积极探索驱动肝癌发生的信号通路，寻找新的治疗靶点和药物，对指导临床制定有效的HCC治疗方案意义重大。

2022年5月19日，华中科技大学同济医学院基础医学院药理学系付琴教授团队在国际权威期刊《Cancer Letters》上在线发表了题为“PDE4D binds and interacts with YAP to cooperatively promote HCC progression”的论文，揭示了在HCC中，细胞磷酸二酯酶4D (phosphodiesterase 4D，PDE4D)与YAP蛋白（yes-associated protein)结合并互相促进表达，共同促进HCC进展。

Hippo网络是一种保守性较高的细胞生长抑制因子，在人体发育过程中参与器官大小控制，并在成人体内稳态中阻止肿瘤的形成。Hippo通路的核心成分是转录共激活因子相关蛋白Yes-Activated Protein (Yap)。Yap与转录因子联手，共同驱动转录程序，参与细胞生长、增殖、凋亡、迁移和侵袭等过程。YAP在人类恶性肿瘤中普遍被激活，但是关于YAP的核易位和转录激活功能的潜在机制仍然知之甚少。

该论文研究发现，HCC临床样本中PDE4D与YAP结合，且与YAP的表达水平和较差的预后呈正相关。该研究进一步发现PDE4D通过促进YAP去磷酸化而触发YAP入核，诱导YAP靶基因转录，促进HCC细胞在体外和体内的生长。值得注意的是，YAP亦可通过调控细胞外信号调节激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）促进PDE4D表达和HCC细胞生长。选择性PDE4抑制剂罗氟司特显著抑制肝癌细胞PDE4D表达，继而激活cAMP- PKA信号通路，诱导YAP在Ser 127位点磷酸化，加速YAP在胞浆中降解，抑制细胞增殖。

这一研究揭示，PDE4D与YAP存在正反馈回路，两者互相促进表达参与肝癌的发生发展。而用于慢性阻塞性肺疾病治疗的处方药罗氟司特通过阻断PDE4D和YAP相互作用，抑制YAP入核及表达，抑制HCC进展，可能成为未来HCC的潜在治疗药物。

华中科技大学同济医学院基础医学院药理学系博士生任慧丽为该论文的第一作者，付琴教授及华中科技大学同济医学院附属同济医院黎培员副教授为共同通讯作者，广州医科大学申翱教授为共同作者。该研究得到国家自然科学基金及海南省自然科学基金重点研发计划的资助。

全文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0304383522002336?via%3Dihub#sec4