对压力的适应性是维持健康和幸福的重要保障，过度压力导致的适应性损伤会诱发行为学紊乱。慢性应激被认为是抑郁症、焦虑症等多种精神疾病的主要诱发因素之一，阐明应激应答的分子机制有助于寻找新的应激相关精神疾病的干预方法。我校基础医学院药理学系陈建国教授团队发现海马齿状回（DG）脑区中Kctd12是调控慢性社会应激应答行为的新靶点。研究成果以“The effects of Kctd12, an auxiliary subunit of GABABreceptor in dentate gyrus on behavioral response to chronic social defeat stress in mice”为题于2021年1月发表在《Pharmacological Research》杂志上。基础医学院药理系邓思龙博士后和胡壮丽教授为共同第一作者，陈建国教授和王芳教授为通讯作者。
目前，抑郁症等应激相关精神疾病的治疗仍存在巨大挑战，传统药物具有起效慢、持续时间短、副作用多且有效率低等缺点。应激应答行为损伤是应激相关精神疾病的主要病征之一，揭示调控应激应答行为的新靶点可推动精神疾病的治疗。GABABR信号作为大脑正常功能的基础调控机制，越来越多的证据证实其紊乱参与精神疾病的发生和发展，GABABR拮抗剂具有良好的抗抑郁作用。Kctd12是GABABR的关键辅助亚基，调控GABABR的细胞膜表达和动力学特性，并参与多种精神疾病的病理发生。在此次发表的研究中，陈建国教授团队采用小鼠慢性社会挫败应激（CSDS）模型研究小鼠对应激的应答行为并揭示了Kctd12在应激应答中的作用。研究团队发现CSDS诱导小鼠应激应答行为损伤并增加DG中Kctd12蛋白的表达。为了确定Kctd12与应激应答行为的直接联系，研究团队利用病毒介导的基因干预手段在小鼠DG脑区干预Kctd12表达，发现在DG脑区中过表达Kctd12基因可诱导小鼠对强迫游泳等急性应激的高反应性以及对社会应激的易感性，而沉默Kctd12基因则可改善CSDS诱导的应激应答行为损伤。进一步应用脑片膜片钳技术对其机制进行研究，发现Kctd12对DG脑区颗粒细胞的兴奋性具有抑制作用，而此作用有GABABR信号的参与。由此确定DG脑区Kctd12通过激活GABABR信号，抑制颗粒细胞兴奋性，介导CSDS诱导的行为学效应，表明Kctd12有望成为治疗应激相关精神疾病的潜在靶点。
该研究在国家自然科学基金、国家自然科学基金创新群体等项目的资助下完成。原文链接：
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1043661820316637?via%3Dihub
