临床发现三环类抗抑郁药如阿米替林、丙米嗪等具有增加体重等代谢副作用，但这些代谢副作用和其抗抑郁效应间的机制联系尚不清楚。我系陈建国/王芳团队在三环类抗抑郁药作用机制研究方面取得新进展，揭示了脂肪量和肥胖相关蛋白FTO可能桥联了三环类抗抑郁药的抗抑郁效应和代谢副作用，相关发现发表应激生物学研究的国际专业期刊《Neurobiology of stress》上（Erasing m⁶A-dependent transcription signature of stress-sensitive genes triggers antidepressant actions），基础医学院药理学系吴鹏飞副教授和博士生韩倩倩为第一作者，陈建国教授和王芳教授为通讯作者。

活性甲基供体分子（甜菜碱、硫腺苷蛋氨酸等）是细胞生物合成必需的重要原料，也是调控核酸/蛋白质发生甲基化表观遗传修饰的关键底物。近年来学术界发现m⁶A型RNA甲基化修饰在应激调控中可能扮演重要角色，但对其在抑郁症等情感障碍类疾病发生中的作用尚不明确。本研究发现慢性社会挫败应激模型小鼠中脑腹侧被盖区（Ventral tegmental area，VTA）m⁶A型RNA甲基化修饰显著增加，通过调控VTA区多巴胺神经元应激敏感基因的转录应答介导抑郁样行为；增加VTA区活性甲基供体甜菜碱、硫腺苷蛋氨酸等促进小鼠对阈下应激的易感性。作为调控体重和食欲的重要分子，脂肪量和肥胖相关蛋白FTO同时也扮演着m⁶A型甲基化擦除器的角色。本研究发现激活VTA区FTO产生显著的抗抑郁作用，丙咪嗪、阿米替林等三环类药物正是通过增加VTA区FTO表达、下调m6A型甲基化，发挥其抗抑郁效应。

上述研究工作是在国家自然科学基金创新研究群体、973计划项目和教育部创新团队发展计划等课题的资助下完成。

文章链接：doi: 10.1016/j.ynstr.2021.100390.