神经元在面对应激时特别容易受到能量波动的影响。线粒体裂变受到高度调控，通过氧化磷酸化产生ATP。然而，在慢性应激条件下，线粒体裂变调节因子在神经元能量代谢和突触效能中的作用尚不清楚。

2023年11月20日，华中科技大学陈建国及Wang Fang共同通讯在Nature Metabolism（IF=21）在线发表题为“Mitochondrial fission drives neuronal metabolic burden to promote stress susceptibility in male mice”的研究论文，该研究发现发现慢性应激通过激活动力蛋白相关蛋白1 (Drp1)促进内侧前额叶皮层的线粒体分裂，导致雄性小鼠线粒体功能障碍。

Drp1的药理学抑制和遗传减少都可以改善兴奋性突触传递的缺陷和应激相关的抑郁样行为。此外，Drp1裂变的增强促进了应激敏感性，而辅酶Q10可以缓解应激敏感性，从而增强线粒体ATP的产生。总之，该发现揭示了Drp1依赖性线粒体分裂在神经元代谢负担缺陷和抑郁样行为中的作用，并为代谢相关情绪障碍提供了药物基础。

重度抑郁症是全世界疾病负担的三大原因之一，影响了大约3亿人，但抑郁症的生物学基础仍不清楚。虽然在成年人中，大脑包含20%的能量消耗，但它只占体重的2%。因此，大脑相对容易能量不足。突触对神经元活动的高能量需求由局部ATP合成来满足。此外，线粒体氧化磷酸化产生的ATP比单独糖酵解产生的ATP产率高得多，糖酵解提供了神经元使用的大部分ATP 。线粒体功能障碍已被确定为情绪障碍的危险因素。此外，新出现的证据表明，抑郁症患者的能量代谢受损，特别是谷氨酸能神经元线粒体氧化磷酸化降低。因此，突触的异常能量调节是情绪障碍的潜在机制。线粒体是高度动态的细胞器，随着代谢负荷的增加，线粒体会发生持续的形态变化。线粒体裂变受到精细调控，一旦中断就会改变新陈代谢。新出现的证据表明有两种类型的分裂，包括在外围的分裂，负责通过线粒体自噬清除较小的线粒体，以及在中间区域的分裂，与线粒体增殖有关。一旦分裂，细胞器的不同性质可以根据线粒体膜电位(MMP)和活性氧(ROS)的水平来定义。在较小的线粒体中经常观察到缺乏复制的线粒体DNA（mtDNA），然后降解。较小线粒体的形成有利于去除受损部分，从而实现线粒体质量控制。其中，Drp1是一种普遍表达的动力蛋白样GTPase，通过与线粒体上的线粒体裂变蛋白1 (Fis1)结合，介导线粒体外周裂变。然而，对于Drp1-Fis1依赖性线粒体分裂是否参与应激诱导的突触失效，仍知之甚少。

线粒体裂变调节突触能量适应（图源自Nature Metabolism）

该研究揭示了Drp1在突触活动中的重要作用，并阐明了慢性应激以Drp1依赖的方式诱导线粒体分裂。内侧前额叶皮层(mPFC)中Drp1的药理学和遗传学抑制可挽救由慢性社会失败应激(CSDS)引起的突触功能障碍和抑郁样行为，表明Drp1是治疗抑郁症的潜在靶点。该研究结果确定了Drp1介导的神经元线粒体分裂在突触传递中的重要作用，并强调了线粒体分裂是挽救异常谷氨酸神经传递和抑郁样行为的有希望的靶点。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s42255-023-00924-6