重度抑郁症(Major depressive disorder，MDD)是全球第四大疾病，也是引起自杀的主要病因之一。大量研究提示小胶质细胞激活和神经炎症可能在抑郁症发生中扮演重要角色，但抑郁症中小胶质细胞激活的确切作用机制目前尚不清楚，也缺乏理想的抑郁症抗炎治疗策略。MyDD小体（MyDDosome）是以固有免疫“万能传导器”MyD88为中心的信号转导蛋白复合物。我系陈建国教授团队的研究发现MyDD小体介导的免疫危险信号过度放大可能是应激引起神经炎症发生和抑郁症的重要分子机制，为发展抑郁症的抗炎治疗策略提供了理论和实验依据。相关成果发表在国际心理神经免疫学研究协会会刊《Brain, Behavior, and Immunity》上，文章题目为“Adaptor protein MyD88 confers the susceptibility to stress via amplifying immune danger signals”，基础医学院药理学系博士生姚夏平为第一作者，吴鹏飞教授、王芳教授和陈建国教授为通讯作者。

固有免疫启动过程中，病原相关模式分子或损伤相关分子模式等免疫危险信号作用于模式识别受体上，促使TLR2/4、MyD88、衔接蛋白MAL等组成复合物、诱导Myddosome形成，进而激活下游MAPK、NF-κB等信号通路，促进前炎症因子肿瘤坏死因子α（TNF-α）等表达，引起固有免疫应答。陈建国教授课题组的前期系列研究已证实炎症因子如白介素1β等在应激易感性调控中扮演重要角色。本研究进一步发现，慢性社会挫败应激抑郁模型小鼠的前额皮层脑区中MyDD小体成分如TLR2/4、MyD88、MAL等表达增加，引起下游MAPK、NF-κB等信号通路激活和白介素1β等细胞因子表达增加；向前额皮层脑区过表达MyD88基因增加小鼠对应激的易感性，并引起抑郁样行为，药理学阻断MyDD小体下游信号转导取消MyD88过表达引起的行为学效应；外源性注射免疫危险信号分子如重组新冠病毒刺突蛋白、重组HMGB1蛋白等均通过MyD88依赖性的方式引起小鼠应激易感性增加和抑郁样行为，药理学阻断模式识别受体取消MyD88过表达引起的行为学效应，提示MyDD小体通过过度放大免疫危险信号、引起抑郁样表型。本研究还发现，华中科技大学自主合成的MyD88小分子抑制剂——TJ-M2010-5可显著改善慢性社会挫败应激引起的小鼠抑郁样行为，并逆转重组新冠病毒刺突蛋白诱导的小鼠行为异常。这些研究提示MyD88介导的免疫危险信号过度放大是偶联炎症和抑郁症的重要分子机制，为发展抑郁症的抗炎治疗策略提供了理论和实验依据。

该项研究在国家重点研发计划项目、科技创新2030-“脑科学与类脑研究”重大项目、教育部“创新团队发展计划”和国家自然科学基金的资助下完成。

原文链接：doi: 10.1016/j.bbi.2022.12.007.