能量代谢信号功能紊乱与慢性应激所致抑郁样行为密切相关。中枢黑皮质素信号作为中枢能量稳态的关键调节因子，近来发现黑皮质素信号通过增加兴奋性突触强度诱导快感缺失。但目前尚不清楚黑皮素信号介导应激易感的神经环路及其分子机制。

2023年2和8月陈建国教授团队分别在《CNS Neuroscience & Therapeutics》和《Acta Pharmacologica Sinica》发表题为“A thalamic circuit facilitates stress susceptibility via melanocortin 4 receptor-mediated activation of nucleus accumbens shell”和“α-MSH-catabolic enzyme prolylcarboxypeptidase in nucleus accumbens shell ameliorates stress susceptibility in mice through regulating synaptic plasticity”的研究论文，阐明黑皮质素信号介导慢性社会挫败应激所致丘脑室旁核-伏隔核壳区神经投射增加小鼠应激易感性。以往报道其与能量代谢有关，但尚不清楚其与抑郁样行为的关系。

中枢黑皮质素信号主要由三个部分组分，包括其底物α-促黑素细胞激素、受体黑皮质素受体4（Melanocortin 4 receptor, MC4R）及新发现的水解酶α-促黑素细胞激素降解酶-脯氨酰羧肽酶（Prolylcarboxypeptidase，PRCP）。

首先对于MC4R在调节应激易感性中的环路进行了探讨。研究发现MC4R介导慢性应激增加伏隔核壳区兴奋性突触输入。激活丘脑室旁核-伏隔核壳区投射促进小鼠应激易感性，抑制丘脑室旁核-伏隔核壳区投射改善慢性应激所致抑郁样行为。敲减伏隔核壳区MC4R基因阻断丘脑室旁核-伏隔核壳区投射激活所致的小鼠应激易感性增加。说明黑皮质素受体介导慢性社会挫败应激所致丘脑室旁核-伏隔核壳区神经投射增加小鼠应激易感性。

进一步对其分子机制进行研究，结果发现慢性社会挫败应激降低小鼠伏隔核壳区神经元中PRCP的表达，抗抑郁药氟西汀逆转应激易感小鼠PRCP蛋白水平的降低。伏隔核壳区给予PRCP抑制剂或特异性敲除PRCP基因增加小鼠应激易感性，而PRCP基因的过表达改善慢性应激所致的小鼠抑郁样行为。伏隔核壳区给予外源性α-MSH，消除PRCP过表达产生的抗抑郁作用。

上述研究表明黑皮质素信号介导慢性社会挫败应激所致丘脑室旁核-伏隔核壳区神经投射增加小鼠应激易感性。这一发现为从能量代谢的角度寻找改善应激所致抑郁样行为提供了重要实验依据。