抑郁症作为全球致残率最高的疾病之一，在癌症患者中的发病率较普通人群高出3-5倍。这种共病不仅加重治疗负担，还显著升高死亡风险。尽管慢性应激与癌症发生通过下丘-垂体-肾上腺轴和交感神经系统激活相关联，但癌症病理与抑郁发生的具体机制仍不明确。传统抗抑郁药在治疗癌症诱导抑郁（CID）时疗效有限，凸显了探索CID分子机制的迫切性。

Twist1作为一种驱动肿瘤进展和转移的原癌基因，在慢性应激下会在内侧前额叶皮层（mPFC）中表达上调。细胞外囊泡（EVs）作为细胞间信息传递的重要媒介，已被证实参与肿瘤转移前微环境的重塑。然而，肿瘤来源EVs在抑郁发生中的作用尚未被探索。

2025年8月16日，华中科技大学王芳/陈建国团队在《Theranostics》发表了题为“Extracellular vehicles-mediated Twsit1 transferred from tumor cells to brain induces depressive-like behaviors via neuronal morphogenesis”的研究论文。本研究揭示了肿瘤细胞来源的细胞外囊泡（EVs）携带Twist1至大脑，通过干扰神经元形态发生诱导抑郁样行为的新机制。肿瘤EVs中的Twist1通过抑制过氧化物酶体增殖物激活受体δ（PPAR-δ），导致mPFC锥体神经元树突萎缩。敲低肿瘤细胞中的Twist1或抑制EVs分泌可显著改善抑郁样表型。这一发现为CID的临床干预提供了以EVs-Twist1为靶点的潜在治疗策略。

01肿瘤EVs是CID的关键驱动因子

• 多肿瘤模型验证CID表型：皮下接种4T1乳腺癌、Lewis肺癌和MC38结肠癌细胞的小鼠均表现出抑郁样行为，其中4T1模型的蔗糖偏好降低最为显著。肿瘤生长未影响小鼠运动能力，提示抑郁表型与肿瘤负荷直接相关。

• EVs分泌抑制改善抑郁：使用EVs合成抑制剂GW4869处理后，肿瘤小鼠血清EVs水平降低，并逆转了蔗糖偏好降低和强迫游泳不动时间增加等抑郁样行为。

• EVs直接诱导抑郁表型：静脉或鼻内给予肿瘤EVs可使正常小鼠出现抑郁样行为，证明EVs无需肿瘤存在即可独立诱发抑郁。

02Twist1/PPAR-δ通路介导神经元形态异常

• EVs携带Twist1靶向大脑：肿瘤小鼠血清EVs中检测到Twist1 mRNA，且该mRNA可抵抗RNase降解。PKH67标记的EVs静脉注射后分布于mPFC、海马等脑区，伴随mPFC中Twist1蛋白水平升高。

• Twist1抑制PPAR-δ驱动树突萎缩：mPFC内注射Twist1 shRNA慢病毒可恢复PPAR-δ表达，并逆转肿瘤诱导的抑郁样行为。Sholl分析显示，肿瘤EVs处理导致mPFC锥体神经元树突分支数和总长度减少，而敲低Twist1可阻断这一效应。

03肿瘤细胞来源的Twist1是关键致病因子

• 基因敲低验证Twist1必要性：敲低Twist1的4T1细胞（4T1/shTwist1）分泌的EVs中Twist1 mRNA水平降低，接种该细胞的小鼠肿瘤生长受抑，且抑郁样行为完全消失。

• 血清EVs的跨个体致病作用：肿瘤小鼠血清EVs（SDEVs）可诱导正常小鼠mPFC中Twist1表达升高，而4T1/shTwist1小鼠的SDEVs失去该效应。鼻内递送SDEVs的实验进一步证实了这一结论。

04神经元形态异常是CID的细胞基础

体内外树突萎缩模型：静脉注射SDEVs导致mPFC神经元树突复杂性降低，原代皮层神经元与肿瘤EVs共培养也观察到类似的树突萎缩表型，且该效应依赖于EVs中的Twist1。

05总结

本研究首次揭示了肿瘤来源EVs携带的Twist1通过血液循环靶向mPFC，抑制PPAR-δ介导的树突形态发生，从而驱动CID发生的完整机制。这一发现突破了传统观点中癌症与抑郁通过全身炎症或神经递质失衡关联的认知，建立了肿瘤-大脑跨器官通讯的新范式。未来研究可进一步解析Twist1调控树突重塑的下游信号网络，为CID 的精准治疗提供更细化的分子靶点。

文献来源：https://www.thno.org/v15p8985s1.pdf