重度抑郁症是最常见的精神疾病之一，GABA能抑制性神经传递受损与抑郁症的发生密切相关，但其确切机制仍有待进一步阐明。近日，华中科技大学陈建国/王芳团队在Molecular Therapy发表题为“Extracellular vesicle-based bumetanide delivery alleviates depression-like behaviors of male mice by restoring chloride homeostasis”的研究论文。该研究发现，在雄性小鼠慢性社会挫败应激模型中，背侧海马KCC2表达下降会导致神经元内氯离子积聚、GABA反转电位去极化以及抑制性突触传递减弱，从而促进抑郁样行为发生。研究团队进一步采用带有RVG脑靶向肽的工程化细胞外囊泡递送布美他尼，成功改善了上述异常并缓解小鼠抑郁样行为。

GABA的抑制性效应依赖于神经元内Cl⁻平衡，后者主要由K⁺/Cl⁻共转运体2（KCC2）和Na⁺/K⁺/2Cl⁻共转运体1（NKCC1）共同调节。研究团队通过构建慢性社会挫败应激（CSDS）模型，发现小鼠背侧海马中KCC2表达下调而NKCC1并未发生明显变化，同时神经元内氯离子浓度升高，GABA反转电位发生去极化，mIPSCs电流幅度下降。为明确KCC2的作用，通过病毒沉默背侧海马KCC2基因，结果显示小鼠对慢性应激的易感性增加。相反，过表达KCC2基因改善CSDS诱导的小鼠抑郁样行为，同时异常去极化的GABA反转电位也被纠正。因此，“KCC2-氯离子稳态-GABA能神经传递”失衡可能是抑郁发生的重要病理生理机制。

布美他尼（bumetanide）是NKCC1抑制剂，可减少氯离子进入神经元，增强GABA能抑制性突触传递，从而改善CSDS小鼠的抑郁样行为。但布美他尼因透过血脑屏障的能力较弱而限制了其中枢应用，为解决这一问题，团队进一步设计了工程化细胞外囊泡递药系统。将HEK293T细胞来源的细胞外囊泡进行工程化修饰，使其表面表达AChR特异性RVG肽，以增强其透过血脑屏障的能力，并将布美他尼装载其中，构建出RVG-Bume-EVs。结果显示，这些工程化囊泡经尾静脉注射后可进入脑内，且400 μg/kg剂量能显著改善CSDS小鼠的抑郁样行为，这一作用与其恢复背侧海马神经元的超极化GABA能信号有关。

本研究揭示了慢性应激诱导抑郁样行为的重要病理生理学机制：CSDS导致背侧海马KCC2下调，破坏神经元氯离子稳态，使GABA能神经传递功能减弱甚至发生功能性“反转”，最终促进抑郁样行为发生。在此基础上，研究团队进一步证明，利用工程化细胞外囊泡递送布美他尼，可以有效恢复氯离子稳态和GABA能抑制传递，从而缓解抑郁样行为。这项工作不仅为抑郁症的发生机制提供了新思路，也为中枢靶向递药和新型抗抑郁策略的开发提供了实验依据。