三阴性乳腺癌（TNBC）是乳腺癌中最具侵袭性的亚型，具有复发率高、易转移、预后差等特点。由于缺乏ER、PR及HER2的表达，导致其对内分泌治疗及靶向治疗均不敏感，临床治疗手段极为有限。更为棘手的是，TNBC是一种典型的促结缔组织增生性肿瘤，其肿瘤微环境中存在大量活化的肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）及其分泌的胶原等基质成分，形成致密的物理屏障，严重阻碍治疗药物的深部渗透，并促进肿瘤转移与治疗抵抗。因此，开发能够同时靶向肿瘤细胞及肿瘤微环境的新型治疗策略具有重要的临床意义。

HES-CH共递送岩藻黄质（FX）与Twist siRNA重塑肿瘤微环境、协同治疗TNBC的机制示意图

2024年4月16日，Journal of Advanced Research在线发表题为“Co-delivery of fucoxanthin and Twist siRNA using hydroxyethyl starch-cholesterol self-assembled polymer nanoparticles for triple-negative breast cancer synergistic therapy”的研究论文。该研究成功构建了一种基于羟乙基淀粉-胆固醇（HES-CH）自组装聚合物的纳米递送系统，共载天然抗肿瘤活性产物岩藻黄质（FX）与Twist小干扰RNA（siTwist）用于TNBC治疗。研究显示，该纳米粒具有合适的粒径和正电性，可通过静电吸附高效负载siRNA，并在酸性肿瘤微环境中响应性释放药物。FX与siTwist协同作用，一方面通过诱导凋亡、抑制增殖直接杀伤TNBC细胞；另一方面，siTwist可有效沉默Twist基因表达，抑制CAFs活化，减少胶原沉积，从而重塑肿瘤微环境，降低实体瘤压力，促进纳米药物在肿瘤组织中的深部渗透与蓄积。体内原位TNBC小鼠模型证实，siTwist/FX@HES-CH治疗可显著抑制原位瘤生长及自发性肺转移，同时具有良好的生物安全性。

该研究将天然产物FX与基因治疗分子siTwist整合于同一纳米平台递送，通过同时靶向肿瘤细胞与肿瘤微环境，改善了致密基质屏障对药物渗透的限制，实现了对TNBC的高效协同治疗，为富含基质的实体瘤治疗提供了新的治疗模式。

华中科技大学同济医学院基础医学院药理学系徐戎教授、华中科技大学同济医学院附属协和医院胡豫教授、华中科技大学基础医学院鲁友明教授为本文共同通讯作者，吴泽亮、唐宇翔、刘源辉为本文共同第一作者。该研究得到国家自然科学基金（81974450）和湖北省自然科学基金（2018CFA032）等项目支持。

全文链接：https://doi.org/10.1016/j.jare.2024.04.017