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EMBO Reports | 陈建国/王芳团队揭示慢性应激诱导抑郁症的新机制

发布者: [发表时间]:2020-03-15 [来源]: [浏览次数]:

抑郁症是一种高发的精神疾病,目前全球约有3.5亿抑郁症患者,但是已有的抗抑郁症药物仅对部分患者有效,研究针对抑郁症治疗的新靶点至关重要。5′-三磷酸腺苷(5′-adenosine triphosphate,ATP)是一种主要由神经元和星形胶质细胞释放的神经递质,近年来被发现与抑郁症的发生密切相关。ATP释放后迅速被细胞膜表面的外核苷酸酶水解,而作为水解细胞外ATP的主要成员——外核苷三磷酸双磷酸酶1(ectonucleoside triphosphate diphosphohydrolase,ENTPD1或CD39)在抑郁症中的作用还不得而知。近期,华中科技大学同济医学院陈建国教授课题组采用慢性社会挫败应激(chronic social defeat stress,CSDS)小鼠模型,结合药理学和基因干预手段,发现了慢性应激诱导抑郁症的新机制:CD39/ENTPD1通过水解细胞外ATP介导抑郁样行为。

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2020年3月5日,华中科技大学同济医学院基础医学院陈建国教授课题组在EMBO Reports杂志上发表题为 Hippocampal CD39/ENTPD1 Promotes Mouse Depression-like Behavior through Hydrolyzing Extracellular ATP 的研究成果。该研究发现,慢性应激增加小鼠海马脑区CD39/ENTPD1的表达水平,使细胞外ATP的浓度下降。直接在海马脑区注射CD39/ENTPD1的功能类似物可诱导小鼠表现出抑郁样行为,该行为可被外源性补充ATP所改善。相反,药理学阻断或基因沉默CD39/ENTPD1可产生抗抑郁样行为的作用,这一作用与增加细胞外ATP浓度有关。此外,阻断或沉默CD39/ENTPD1可逆转慢性应激所致的海马脑区神经发生减少和树突棘密度下降。

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这一研究表明,应激后CD39/ENTPD1的表达升高会使细胞外ATP过度水解,导致神经发生减少和树突棘密度下降,从而产生抑郁样行为。阻断或敲除CD39/ENTPD1可通过增加细胞外ATP浓度改善慢性应激诱导的抑郁样行为。这一发现不仅揭示了ATP水解酶CD39/ENTPD1在抑郁症发生发展中的重要作用,更为抑郁症的治疗提供了新的靶点和思路。

华中科技大学同济医学院基础医学院陈建国教授和王芳教授为本文的共同通讯作者,课题组崔倩倩博士、胡壮丽教授和胡远浪博士为并列第一作者。

原文链接:https://www.embopress.org/doi/10.15252/embr.201947857