不喜欢在酒桌上敬酒、不与陌生人交流、不敢在公众面前讲话……近两年，“社恐”这个词频频走进公众视野，越来越多年轻人给自己贴上了“社恐”的标签。这与目前年轻人所面临的高压力生活环境息息相关。

社交是人类的最基本需求，不仅在社会层面，同样体现在生理层面。对于新社交关系的探索是重要的奖赏。然而，新的社交同时伴随着风险，对于风险的规避机制使得人类对新颖社交探索能力更容易受到环境的影响，在抑郁症、自闭症以及创伤后应激障碍等精神疾病中都发现对社交新颖性偏好的损伤。近年发现，社交行为过程具有独特的神经环路机制，但是环境因素损伤社交新颖性偏好的机制，仍是需要攻克的难题。

2022年2月23日，华中科技大学基础医学院药理学系陈建国和王芳教授团队在《Science》子刊《Science Advances》在线发表了题为“A Circuit from Dorsal Hippocampal CA3 to Parvafox Nucleus Mediates Chronic Social Defeat Stress-induced Deficits in Preference for Social Novelty”的研究论文，揭示了慢性应激导致小鼠社交新颖性损伤的神经环路机制。华中科技大学为本论文第一完成单位，基础医学院药理学系博士后刘洋和邓思龙为共同第一作者，陈建国教授和王芳教授为通讯作者。

1. 慢性应激通过抑制dCA3^CaMKIIα+神经元而导致小鼠社交新颖性偏好受损

这项研究关注的对象是海马dCA3脑区兴奋性神经元。之前的研究已经发现，海马dCA3亚区与社交行为密切相关：小鼠社交线索信息经由内嗅皮层传入海马，在海马中经由dCA3处理后产生社交记忆。dCA3同时也是脑中感受外界刺激的关键区域，多种环境应激都会导致dCA3神经元功能损伤。

基于dCA3神经元在社交记忆和应激感受中的作用，研究团队推测：慢性应激导致的社交功能损伤，很可能与CA3中神经元活性改变有关。为了验证这个假设，研究团队首先对比了与不同小鼠接触时，dCA3脑区中兴奋性（dCA3^CaMKIIα+）神经元的响应情况，他们注意到，在体光纤钙信号记录中，dCA3^CaMKIIα+神经元表现出被陌生小鼠接触激活，而对熟悉小鼠和物体没有响应。这提示dCA3^CaMKIIα+神经元具有对陌生小鼠的识别能力，有可能是小鼠产生对新颖社交偏好决策的起点。

而压力应激是否也通过dCA3^CaMKIIα+神经元对社交新颖性偏好产生影响？研究团队构建了小鼠慢性社交挫败应激模型（CSDS），发现CSDS会损伤小鼠的社交新颖性偏好。在体光纤钙信号记录显示，CSDS组小鼠dCA3^CaMKIIα+神经元对陌生小鼠刺激的响应消失。那么，dCA3^CaMKIIα+神经元又是怎样介导CSDS对社交新颖性偏好影响的呢？

借助离体电生理实验，研究团队在细胞层面找到了答案。CSDS后dCA3^CaMKIIα+神经元兴奋性降低，兴奋阈值升高，说明其需要更强的刺激，才会进入兴奋状态、开始放电，这导致了小鼠无法对新颖社交产生偏好。

因此，CSDS降低dCA3^CaMKIIα+神经元兴奋性，导致小鼠社交新颖性损伤。那么，dCA3^CaMKIIα+神经元又是通过什么样的神经环路调节社交新颖性偏好呢？

2. dCA3^CaMKIIα+→dLS^GABA+→PFN^Foxb1+→lPAG环路调节社交新颖性偏好

以dCA3^CaMKIIα+神经元为起点，研究团队使用顺行环路示踪对其下游进行筛选，发现背外侧隔核（dLS）有着密集的dCA3^CaMKIIα+神经元投射，光遗传学也发现了dCA3^CaMKIIα+→dLS环路的调节作用，抑制该环路会损伤小鼠社交新颖性偏好。光遗传学激活这一环路会逆转CSDS引起的社交新颖性损伤。

dLS是脑中记忆信号传出的重要中转区域，dLS通过对下丘脑不同亚区的投射，驱动不同的行为，研究团队对dLS中GABA能神经元对下游进行投射，发现其对下丘脑Parvafox Nucleus（PFN）有着抑制性投射，PFN主要由Foxb1+神经元组成，在先前的研究中仅发现其在驱动回避行为中发挥关键作用，这一作用是其投射到lPAG的神经环路驱动的。随后，研究团队通过示踪技术和膜片钳技术验证了dLS^GABA+→PFN^Foxb1+→lPAG这一神经环路，并使用光遗传技术发现了其在社交新颖性中的调节作用。

综合这些结果，研究者揭示了dCA3^CaMKIIα+→dLS^GABA+→PFN^Foxb1+→lPAG神经环路，并阐明了其对社交新颖性偏好的调节作用，为神经精神疾病中社交新颖性损伤的治疗提供了新的靶点和思路

上述结果揭示了dCA3^CaMKIIα+→dLS^GABA+→PFN^Foxb1+→lPAG神经环路对社交新颖性偏好的调节作用，并阐明了慢性社会挫败应激通过dCA3^CaMKIIα+神经元影响社交新颖性偏好的机制。陈建国/王芳教授团队围绕抑郁症、焦虑症以及药物成瘾的机制展开研究，致力于发现神经精神疾病防治的新思路和新靶点。该工作得到了国家自然科学基金创新群体和脑计划等项目的资助。

原文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abe8828