抑郁症是一种常见的精神疾病，全球约有3%-4%人口在不同程度上遭受抑郁症困扰。突触结构和功能紊乱是抑郁症重要的病理基础。透射电子显微镜和功能磁共振成像均发现抑郁症患者前额叶皮层脑区中存在突触结构的减少。此外，关联性分析表明抑郁症患者前额叶皮层脑区突触密度越低，其临床症状越严重，但其突触丢失的分子机制尚未清晰。

近日，华中科技大学基础医学院药理学系陈建国/王芳团队在Brain Behavior and Immunity（IF=19.22)杂志发表题为“Microglia-dependent excessive synaptic pruning leads to cortical underconnectivity and behavioral abnormality following chronic social defeat stress in mice”的研究论文，揭示了小胶质细胞介导的过度突触修剪在抑郁症突触丢失、皮层功能连接障碍中发挥重要作用。

在整个大脑发育过程中突触不断生成，过多的突触被清除以促进功能性突触连接形成，这一过程被称为突触修剪。突触修剪功能紊乱被认为是突触丢失的重要原因。作为中枢神经系统中专有的巨噬细胞，小胶质细胞是发育期和成年期对突触进行修剪的主要执行者。阿尔茨海默病、多发性硬化症、精神分裂症等疾病中存在明显的小胶质细胞介导的突触修剪功能紊乱，那么抑郁症中是否也存在类似的突触修剪功能紊乱引起的突触丢失？

本文通过慢性应激模型引起小鼠出现糖水偏好缺失、社交障碍等抑郁样行为，实验发现上述抑郁样小鼠前额叶皮层突触蛋白和突触结构出现明显的减少。双光子显微镜也发现在慢性应激后前额叶皮层区域树突棘形成速率降低、消失速率增加，电生理实验进一步发现该区域神经元兴奋性突触后电流明显减弱，这些结果表明慢性应激引起前额叶皮层区域突触结构和传递功能障碍。免疫荧光实验发现慢性应激后前额叶皮层区域小胶质细胞数量增多，吞噬活性增强。通过Imaris软件三维重构后发现慢性应激后促进小胶质细胞选择性吞噬兴奋性突触结构，对抑制性突触结构无影响。

通过基因集富集分析慢性应激主要增加前额叶皮层脑区补体级联信号、干扰素α、肿瘤坏死因子-α、转化生长因子-β等免疫炎症信号相关的基因集表达。在上述慢性应激激活的免疫炎症相关信号通路中，补体级联信号通路是介导突触修剪的关键分子信号。分子实验和免疫荧光实验发现慢性应激促进补体蛋白C3的表达，增加补体蛋白C3与突触蛋白在小胶质细胞中的共定位。这些结果表明补体蛋白C3可能作为“eat me”信号促进小胶质细胞吞噬突触。

进一步实验发现特异性下调前额叶皮层补体C3蛋白水平，或完全敲除C3基因均可改善慢性应激所致的小鼠抑郁样行为。此外，敲除前额叶皮层补体C3基因抑制小胶质细胞对突触结构的吞噬作用，减少慢性应激引起的突触丢失，减轻慢性应激所致兴奋性突触传递损伤。慢性应激降低与前额叶皮层相关联的大脑功能连接，以前额叶皮层-隔核和前额叶皮层-前扣带皮层最为明显，敲除补体C3基因改善前额叶皮层与邻近脑区的功能连接障碍。

本文发现慢性应激增加内侧前额叶皮层补体C3蛋白水平，使小胶质细胞内补体C3与突触结构的共定位数量增多，小胶质细胞对兴奋性突触产生过度吞噬，导致成年期突触功能障碍和皮层功能连接低下，诱导小鼠出现抑郁样行为。本研究结果提示补体C3可能是抑郁症治疗的潜在新靶点。

华中科技大学2017级博士生王冀、博士后陈宏生为本文共同第一作者，胡壮丽教授、陈建国教授和王芳教授为论文通讯作者。

原文链接：DOI:10.1016/j.bbi.2022.12.019