目前全球估计超过3亿人患有抑郁症，相当于世界人口4.4%。多项研究发现抑郁症患者海马萎缩，包括神经发生减少，结构异常以及海马体积变小，抗抑郁药治疗后可改善该症状，但是抑郁症中海马神经发生损伤的分子机制暂不清楚。
近日，华中科技大学基础医学院药理学系陈建国/王芳团队在Advanced science在线发表了最新研究成果，题为 PDGF-BB-Dependent Neurogenesis Buffers Depressive-Like Behaviors by Inhibition of GABAergic Projection from Medial Septum to Dentate Gyrus ，该工作揭示了海马DG区PDGF-BB调节抑郁样行为的神经环路机制， 并阐明了应激情况下调控海马神经发生的新机制，为抑郁症治疗提供新策略和新靶点。
海马齿状回（dentate gyrus，DG）区神经干细胞可持续产生新生神经元，这些神经元经历多个发育阶段，包括静止期神经干细胞激活、中间祖细胞增殖、神经母细胞分化形成未成熟神经元、神经元成熟、突触整合到现存的神经回路中，这个过程称为成体海马神经发生。近年来研究表明 海马神经发生在调节记忆编码和认知功能中发挥重要作用，阿尔茨海默病、抑郁症等多种神经精神疾病中均观察到海马神经发生受损。动物实验发现，慢性应激损伤海马神经发生，促进海马神经发生则可改善慢性应激诱导的抑郁样行为，提示海马神经发生受损是抑郁症的重要病理基础，靶向调控海马神经发生有望成为治疗抑郁症的新策略。
本文采用慢性社会挫败应激构建小鼠抑郁症模型，使用化学遗传学方法调控MS-DG神经环路活性，研究发现化学遗传学抑制 MSGABA+-DG 神经投射促进海马DG区SOM阳性神经元PDGF-BB的表达，逆转慢性社会挫败应激诱导的小鼠抑郁样行为，而激活正常小鼠 MS-DG神经投射减少海马DG区PDGF-BB的表达，增加小鼠对应激的易感性，这些结果表明MS-DG神经投射参与调控小鼠对慢性应激的反应。免疫荧光实验进一步发现慢性社会挫败应激引起海马神经发生损伤， 显著下调DG区PDGF-BB表达水平，上调海马DG区PDGF-BB表达则逆转慢性社会挫败应激诱导的海马神经发生损伤，改善小鼠抑郁样行为。进一步研究发现神经干细胞上表达PDGFRβ，特异性下调神经干细胞PDGFRβ表达可取消PDGF-BB的抗抑郁样作用，并使激活态神经干细胞和增殖细胞数目减少。最后研究发现PDGF-BB上调神经干细胞STAT3蛋白和JAK2蛋白表达水平。
本研究发现DG区SOM阳性中间神经元响应 MSGABA+-DG神经投射活性变化，影响 DG 区PDGF-BB表达,调控抑郁样行为。抑制 MSGABA+-DG 神经投射增强SOM阳性中间神经元的活性,促进 PDGF-BB 表达。DG 区 PDGF-BB通过作用于神经干细胞 PDGFRβ促进海马神经发生，改善慢性应激诱导的抑郁样行为，为揭示抑郁症中海马神经发生受损的机制提供了新思路。
原文链接：DOI: 10.1002/advs.202301110
