氨（Ammonia）是氨基酸和其他含氮化合物的重要代谢物，人体每天产生约1000 mmol的氨，并通过尿素循环维持低血氨浓度。氨以铵离子（NH4 +）或气态NH3的形式存在，NH3很容易穿过细胞膜包括血脑屏障。除了众所周知的神经毒性外，人们对内源性氨在高级生物功能中的有益作用知之甚少。

2023年10月23日华中科技大学同济医学院陈建国、王芳教授团队在Nature metabolism杂志上发表文章揭示了肠道微生物源性的氨通过影响谷氨酰胺的可用性调节宿主的应激易感性，为情绪行为提供了一种新的肠-脑轴机制。

1 慢性应激下调脲酶阳性菌降低循环氨水平

首先构建三种不同慢性应激诱导的小鼠抑郁模型，发现慢性应激显著下调小鼠血液、结肠、粪便及脑脊液中氨水平。考虑氨清除机制的异常激活可能会引起氨水平降低，进一步评估慢性应激对小鼠氨清除的影响，结果发现慢性应激不影响小鼠肝脏中尿素水平，也不改变粪便、结肠和肝脏组织中谷氨酰胺酶和谷氨酸脱氢酶水平。

为研究肠道微生物紊乱在慢性社会挫败应激所致氨水平下降中的作用，采用抗生素饮水连续处理小鼠7天，发现显著降低小鼠血液、粪便和内侧前额叶皮层脑区的氨水平。进一步通过粪菌移植实验证实应激诱导的肠道微生物改变与血氨水平降低之间的因果关系。宏基因组测序揭示慢性社会挫败应激减少小鼠肠道脲酶阳性菌。外源性补充脲酶阳性菌Streptococcus thermophilus逆转氨水平的下降，改善粪菌移植所致受体小鼠的抑郁样行为。使用脲酶抑制剂直接抑制脲酶活性可以模拟慢性应激引起的行为异常，并阻断Streptococcus thermophilus的抗抑郁效应。

图1：CSDS诱导肠道脲酶阳性菌丰度下降

2 氨-谷氨酰胺通路受损增加应激易感性

氨进入脑组织后会被星形胶质细胞迅速摄取，并在谷氨酰胺合成酶的作用下合成谷氨酰胺，而星形胶质细胞释放的谷氨酰胺通过选择性谷氨酰胺转运体转移到GABA能神经元，用于合成GABA。采用肠道氨吸收抑制剂乳果糖构建低肠氨小鼠模型，发现抑制肠道氨的产生足以诱发小鼠抑郁样行为，并显著降低小鼠内侧前额叶皮层脑区谷氨酰胺及GABA水平。此外，慢性应激及粪菌移植抑郁受体小鼠内侧前额叶皮层脑区谷氨酰胺及GABA水平均显著下降。

膜片钳记录发现氨-谷氨酰胺通路受损及慢性应激引起小鼠内侧前额叶皮层抑制性突触后电流频率和幅度下降。而补充谷氨酰胺逆转这种GABA能突触传递缺陷并改善小鼠抑郁样行为。

图2：内侧前额叶皮层脑区氨-谷氨酰胺通路的损伤介导抑郁样行为

3 氯化铵通过增加星形胶质细胞合成谷氨酰胺发挥抗抑郁作用

氯化铵是最常见的氨供体分子，也是临床广泛应用的祛痰剂。因此，研究人员观察不同剂量氯化铵对抑郁样行为的影响。行为学检测发现中等剂量氯化铵发挥抗抑郁作用。进一步探讨氯化铵的抗抑郁作用是否依赖于谷氨酰胺通路，发现小鼠腹腔注射选择性谷氨酰胺合成酶抑制剂MSO阻断氯化铵的抗抑郁效应。

膜片钳记录发现氯化铵逆转慢性社会挫败应激导致的GABA能突触传递缺陷，缓解慢性社会挫败应激所致小鼠抑郁样行为。

图3：氯化铵逆转慢性社会挫败应激诱导的GABA能突触传递缺陷

总结

本文揭示慢性应激引起肠道脲酶阳性菌脲酶水平下降，进而下调机体内源性氨水平，导致内侧前额叶皮层脑区谷氨酰胺合成缺陷和GABA能突触传递障碍，参与抑郁症的发生。

【原文链接】

https://doi.org/10.1038/s42255-023-00909-5

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