抑郁症是一种常见的心境障碍性疾病，临床特征表现为持续性心境低落、社交障碍，重度抑郁症患者甚至有自杀倾向。抑郁症在全球的患病率约为5%，2020年新冠疫情的全球大流行更是加剧了抑郁症的发生1。目前临床中用于治疗抑郁症的一线抗抑郁药物主要是5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂，但是该类药物通常需要3-4周才能起效，并且接近30%的患者存在治疗抵抗。氯胺酮（俗称“K粉”）是近二十年来抑郁症治疗领域里面的重大突破，相比于传统抗抑郁药物延迟起效的缺点，氯胺酮在数小时内即可发挥抗抑郁作用，并且对重度抑郁症患者也具有较好的治疗作用2。但是氯胺酮具有一定成瘾性，限制其在临床中的广泛使用。因此，进一步阐明氯胺酮发挥快速抗抑郁作用的分子机制，对于开发新型的抗抑郁药物具有重要意义。
2023年12月2日，华中科技大学陈建国/王芳团队在《Nature Cummunications》杂志（IF=16.6）在线发表题为“Enhanced TARP-γ8-PSD-95 coupling in excitatory neurons contributes to the rapid antidepressant-like action of ketamine in male mice”的工作。该研究揭示了AMPA受体辅助亚基家族成员TARP-γ8与PSD-95偶联在慢性应激诱导小鼠抑郁样行为以及氯胺酮快速抗抑郁效应中的作用，提出针对TARP-γ8/PSD-95复合体研发促偶联剂是抗抑郁药物研发的重要靶点。
抑郁症的发病机制与大脑谷氨酸能传递失衡有密切联系。抑郁症自杀患者尸检结果以及抑郁症动物模型均显示大脑中谷氨酸受体表达异常，作为谷氨酸受体亚型之一的AMPA受体阳性调节剂可部分模拟氯胺酮的抗抑郁样作用。陈建国/王芳团队长期致力于谷氨酸受体介导的神经可塑性在抑郁症中的研究，揭示慢性应激增加杏仁核脑区突触部位AKAP150的水平，激活杏仁核AKAP150-PKA信号，促进AMPA受体在突触部位表达，特异性干扰杏仁核脑区AKAP150-PKA的作用具有抗抑郁作用3；还发现caspase-1/IL-1β信号通路异常激活通过减少海马区AMPA受体的膜表达，损伤突触功能，表明caspase-1活性增加介导的海马区突触功能异常是抑郁症发生的重要环节4。在本研究中，研究人员首先发现氯胺酮在改善慢性应激模型小鼠的抑郁样行为的同时增强腹侧海马脑区AMPA受体介导兴奋性突触传递，氯胺酮的这种作用与其增加TARP-γ8和PSD-95蛋白的结合有关（图1）。TARP-γ8作为AMPA受体辅助亚基家族成员，调控AMPAR转运与通道活性。为进一步研究TARP-γ8介导的AMPA受体功能改变是否参与氯胺酮的快速抗抑郁作用，研究者利用含有TARP-γ8的AMPA受体（TARP-γ8-AMPA受体）的特异性负向调节剂JNJ55511118，发现JNJ55511118可诱导小鼠抑郁样行为，并且阻断氯胺酮的快速抗抑郁作用，表明氯胺酮发挥快速抗抑郁效应依赖于TARP-γ8-AMPA受体（图2）。
图1. 氯胺酮促进慢性应激模型小鼠中TARP-γ8在突触后募集（图源：Xueet al., Nature Cummunications. 2023）
图2. 抑制TARP-γ8-AMPA受体阻断氯胺酮的快速抗抑郁作用（图源：Xueet al., Nature Cummunications. 2023）
此外，研究者进一步在小鼠慢性应激模型中发现过表达TARP-γ8基因可改善模型小鼠抑郁样行为，并且增强腹侧海马脑区AMPA受体膜表达以及AMPA受体介导的兴奋性突触传递，而过表达缺失TARP-γ8和PSD-95结合位点的突变基因则没有次作用，进一步提示TARP-γ8与PSD-95蛋白结合对小鼠抑郁样行为的调控作用（图3）。为研究模型小鼠TARP-γ8蛋白的表达降低与抑郁样行为之间的直接联系，研究者进一步利用病毒工具敲减腹侧海马脑区TARP-γ8基因，可模拟模型小鼠相关表型（图4）。
图3. 过表达TARP-γ8逆转慢性应激诱导的突触传递损伤和抑郁样行为（图源：Xueet al., Nature Cummunications. 2023）
图4. 敲减腹侧海马TARP-γ8诱导小鼠抑郁样行为（图源：Xueet al., Nature Cummunications. 2023）
氯胺酮可增加CaMKII 磷酸化水平，而TARP-γ8的C末端被CaMKII 磷酸化可增加TARP-γ8与PSD-95蛋白结合并促进AMPA受体在突触后膜的稳定5。为进一步明确氯胺酮调控TARP-γ8与PSD-95蛋白结合的机制，研究者利用CaMKII活性抑制剂KN93并合成阻断TARP-γ8与PSD-95蛋白结合的小肽Tat-TTPV，发现KN93和Tat-TTPV均可阻断氯胺酮的快速抗抑郁作用，提示氯胺酮以CaMKII 磷酸化依赖的方式增加TARP-γ8与PSD-95蛋白的结合，进而发挥快速抗抑郁作用（图5）。TARP-γ8主要表达于海马兴奋性神经元，研究者通过特异性敲减腹侧海马脑区兴奋性神经元中TARP-γ8同样可诱导小鼠抑郁样行为并阻断氯胺酮的快速抗抑郁作用，表明腹侧海马兴奋性神经元中TARP-γ8介导氯胺酮的快速抗抑郁作用（图6）。
图5. 氯胺酮发挥快速抗抑郁作用依赖于CaMKII介导的TARP-γ8与PSD-95蛋白结合增加（图源：Xueet al., Nature Cummunications. 2023）
图6. 敲减腹侧海马兴奋性神经元中TARP-γ8取消氯胺酮的抗抑郁作用（图源：Xueet al., Nature Cummunications. 2023）
图7. TARP-γ8在氯胺酮快速抗抑郁作用中的作用机制模式图（图源：Xueet al., Nature Cummunications. 2023）
【文章结论与讨论，启发与展望】综上所述，研究人员综合利用慢性应激诱导的小鼠抑郁模型、分子生物学、免疫组织荧光、电生理记录等技术手段，证实腹侧海马脑区TARP-γ8与PSD-95蛋白结合降低参与小鼠抑郁样行为的发生，氯胺酮通过增加TARP-γ8与PSD-95蛋白结合，增强AMPA受体介导的兴奋性突触传递，进而发挥快速抗抑郁作用（图7）。TARP-γ8主要表达于海马脑区，该研究表明针对TARP-γ8/PSD-95复合体研发促偶联剂有望模拟氯胺酮的快速抗抑郁作用并避免其成瘾性等副作用，为开发新型的快速抗抑郁药物提供新的理论靶点。华中科技大学基础医学院药理学系陈建国教授和王芳教授为该论文的共同通讯作者，薛诗歌博士研究生、何金钢讲师为本论文的共同第一作者。本研究受到国家自然科学基金、国家重点研发计划、长江学者和创新团队发展计划等项目资助。参考文献
1、Global prevalence and burden of depressive and anxiety disorders in 204 countries and territories in 2020 due to the COVID-19 pandemic.Lancet.398,1700-1712 (2021).
2、Murrough, J.W. et al. Antidepressant efficacy of ketamine in treatment-resistant major depression: a two-site randomized controlled trial.Am J Psychiatry.170,1134-1142 (2013).
3、Zhou, H.Y. et al. A-Kinase Anchoring Protein 150 and Protein Kinase A Complex in the Basolateral Amygdala Contributes to Depressive-like Behaviors Induced by Chronic Restraint Stress.Biol Psychiatry.86,131-142 (2019).
4、 Li, M.X. et al. Gene deficiency and pharmacological inhibition of caspase-1 confers resilience to chronic social defeat stress via regulating the stability of surface AMPARs.Mol Psychiatry.23,556-568 (2018).
5、Hafner, A.S. et al. Lengthening of the Stargazin Cytoplasmic Tail Increases Synaptic Transmission by Promoting Interaction to Deeper Domains of PSD-95.Neuron.86,475-489 (2015).
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41467-023-42780-8
