焦虑症是最常见的精神疾病之一，全球患病率约为25%。认知行为疗法和血清素药物是治疗焦虑症的常规手段。然而，长期使用这些药物容易产生药物依赖性。体育锻炼也是有效地改善焦虑症的手段之一，例如，运动后的肝脏代谢产物通过促进大脑中突触相关转录物的RNA甲基化，增强前额叶皮质的突触活性，从而防止焦虑样表型。

基底外侧杏仁核（BLA）是负性情绪调节中心，BLA锥体神经元的过度激活是导致焦虑症的重要因素。GABA_A受体介导锥体神经元的快速抑制，抑制性突触核心蛋白Gephyrin通过调节GABA_A受体的膜稳定性，发挥抗焦虑作用。Gephyrin在抑制性突触上的聚集，受多种翻译后修饰的调节，但是一氧化氮合酶介导的GephyrinS-亚硝基化在焦虑症中的作用还有待了解。

2024年7月4日华中科技大学陈建国教授团队 在Advanced Science 发表题为“Wheel-Running Exercise Alleviates Anxiety-Like Behavior via Down-Regulating S-Nitrosylation of Gephyrin in the Basolateral Amygdala of Male Rats”的研究论文，发现体育锻炼可以下调BLA脑区 gephyrin的S-亚硝基化，增强GABA_A受体的膜稳定性，从而发挥抗焦虑作用。

陈建国教授团队近期研究进展汇总:

1.连发两篇Nature Metabolism：华中科技大学陈建国/王芳揭示线粒体分裂障碍介导抑郁的发生

2.【Nat Metabolism】华中科技大学陈建国/王芳团队揭示肠源性氨调节宿主应激易感性

1 运动降低BLA脑区gephyrin的S-亚硝基化修饰

为了研究运动是否能改善焦虑，研究人员将大鼠分为久坐组（SED）和跑步组（RUN），在经历5小时的转轮运动后，进行旷场和高架十字迷宫行为学检测，发现运动组小鼠在旷场实验的中央区时间和十字迷宫的开放臂时间明显增加，说明运动产生明显的抗焦虑作用。免疫印迹检测发现运动降低BLA脑区gephyrin的S-亚硝基化（SNO-Gephyrin）修饰,并增加锥体神经元的GABA_A受体介导的抑制性突触后电流。

GABA_A受体亚基之间的相互作用对于GABA_A受体的聚集是至关重要。研究人员使用GABA_A受体α3亚基衍生的GABA_ARα3肽来阻断gephyrin和GABA_A受体之间的相互作用，发现阻断gephyrin和GABA_A受体之间的相互作用增加大鼠的焦虑水平，而使用巯基还原剂DTT抑制大鼠中枢的S-亚硝化修饰，改善大鼠的焦虑样行为。

图1、运动降低BLA脑区gephyrin的S-亚硝基化修饰

2 通过Cys212突变抑制gephyrin S-亚硝基化改善焦虑样行为

为了研究gephyrin在特定半胱氨酸残基上的S-亚硝基化是否介导焦虑样行为，研究人员对gephyrin发生S-亚硝基化的关键残基Cys212和Cys284进行突变，通过构建编码Cys212被丙氨酸取代的Gephyrin突变体（LV-Gphn^C212A），发现LV-Gphn^C212A突变体降低Gephyrin的S-亚硝基化，进而增加Gephyrin的总表达。行为学检测发现LV-Gphn^C212A突变体具有明显的抗焦虑作用。此外，LV-Gphn^C212A突变体增加GABA_AR γ2的神经元膜表达，并增强锥体神经元的GABA_A受体介导的抑制性突触后电流。

图2、通过Cys212突变抑制gephyrin S-亚硝基化改善焦虑样行为

3 沉默BLA脑区的nNOS改善大鼠的焦虑样行为

神经元一氧化氮合酶（nNOS）是内源性一氧化氮（NO）的主要来源之一，是提供亚硝化基团的的重要内源性途径。研究人员发现gephyrin S-亚硝基化依赖于nNOS，并且高焦虑大鼠BLA脑区nNOS表达明显增加，随后构建了nNOS的沉默病毒，发现沉默nNOS的表达可明显改善大鼠的焦虑样行为，并增加GABA_AR γ2的神经元膜表达。而在BLA脑区过表达nNOS则阻碍了运动的抗焦虑作用。

图3、沉默BLA脑区的nNOS改善大鼠的焦虑样行为

总结

本研究发现运动通过抑制BLA脑区nNOS的表达，下调gephyrin的S-亚硝基化，稳定GABA_A受体的膜表达，增强对锥体神经元的抑制作用，从而发挥抗焦虑作用。

【参考文献】

https://doi.org/10.1002/advs.202400205