新出现的证据表明，抑郁症的病理生理学中存在脑能量代谢紊乱。然而，外周能量代谢状态的作用尚不清楚。2025年9月23日，华中科技大学陈建国、吴鹏飞、王芳共同通讯在Cell Metabolism（IF=30.9）在线发表题为“Hepatic acetyl-CoA metabolism modulates neuroinflammation and depression susceptibility via acetate”的研究论文，该研究表明肝脏乙酰辅酶A代谢通过醋酸盐调节神经炎症和抑郁易感性。

神经元表现出高代谢需求，脑能量代谢受损与阿尔茨海默病和缺血性中风等神经系统疾病密切相关。新出现的证据表明，大脑能量代谢紊乱，特别是线粒体功能障碍，以及潜在的精神疾病，如焦虑症和抑郁症。尽管大脑消耗的能量最多，但肝脏是体内最大的代谢器官，是中枢代谢中枢。临床证据表明，肝功能障碍患者（如肝性脑病和获得性肝脑退化）可能表现出神经综合征和神经精神症状，表明肝脑发病机制相互关联。然而，直接将肝脏能量代谢与神经精神症状联系起来的机制在很大程度上仍然未知。

乙酰辅酶A（乙酰辅酶A）是一种关键的代谢中间体，既通过三羧酸循环（TCA）促进ATP的产生，又作为脂质合成的合成代谢前体。哺乳动物细胞主要通过三种途径产生乙酰辅酶A：（1）丙酮酸脱氢酶从糖酵解中线粒体转化丙酮酸；（2）ATP柠檬酸裂解酶（ACLY）介导的TCA、脂肪酸β-氧化和谷氨酰胺分解代谢中柠檬酸的细胞质加工；以及（3）在能量胁迫条件下，酰基辅酶A合成酶短链2（ACS2）从醋酸盐直接进行细胞质合成。除了代谢作用外，乙酰辅酶A还通过组蛋白乙酰化调节基因转录。除了被利用外，乙酰CoA还可以被肝脏硫酯酶、酰基辅酶A硫酯酶12（ACOT12）、直接降解，产生辅酶A和醋酸盐。

机理模式图（图源自Cell Metabolism）

与众所周知的乙酰辅酶A的重要性相比，人们对乙酰辅酶A降解的生物学意义知之甚少。与不透膜的乙酰辅酶A和辅酶A不同，乙酸盐容易穿过膜进入循环，这可能是癌症能量消耗、抗肿瘤免疫和脑功能的代谢调节剂。先前的研究表明，肠道微生物群产生的全身性醋酸盐是肠道-肝脏或肠道-大脑轴的重要介质。值得注意的是，压力会触发肝脏释放外周细胞因子、内分泌激素或影响情绪状态的代谢物。鉴于口服醋酸盐补充剂可以缓解压力引起的行为障碍，肝脏乙酰辅酶A水解产生的醋酸盐可能构成循环醋酸盐的另一个关键来源，并在肝脏和大脑之间起到压力缓冲信号的作用。

该研究证明了乙酰辅酶A（一种中枢代谢中间体）的肝脏水解会向大脑发出信号，并有助于缓冲压力。在雄性小鼠中使用慢性社会失败应激范式，观察到肝脏葡萄糖到醋酸盐的代谢转换，随后糖皮质激素抑制乙酰辅酶A水解酶乙酰辅酶A硫酯酶12的转录，从而导致应激易感性。乙酰辅酶A硫酯酶12的肝脏过表达通过增加乙酸输出来缓解抑郁样表型，从而促进腹侧海马中的组蛋白乙酰化，这增强了星形胶质细胞中程序性细胞死亡配体1的表达，限制了神经炎症，挽救了抑制性突触传递功能障碍。总之，该研究报告了ACOT12（一种富含肝脏的乙酰辅酶A水解酶）在脑功能中的一种以前未被重视的作用，并强调了肝脏醋酸盐的输出作为应激缓冲信号有助于肝脑交流。

参考信息：https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(25)00383-3